核小体里的“传声筒”：H4乙酰化如何触发连环反应
在真核细胞中，基因组 DNA 需要像绕线器一样缠绕到核小体上才能被压缩。核小体由 146 bp 的 DNA 缠绕一个组蛋白八聚体构成，八聚体又由四对组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）拼成。当 DNA 还是“紧紧盘绕”时，基因表达陷入沉默；可一旦某些特定的赖氨酸（K）残基被乙酰化，DNA 就松弛下来，基因开始高调发声。
👉 想了解 DNA 如何从不活跃到活跃？点我快速掌握核心机制
p300 和它的兄弟蛋白 CBP 正是把“沉默信号”改写成“活跃信号”的甲基涂鸦艺术家。它们先利用自带的溴结构域读取已有的乙酰化“涂鸦”——尤其是 H4N 端的 K12ac/K16ac——再在同一核小体内把乙酰基团“写”到 H2B、H3 等其它组蛋白的 N 端尾上。近日发表的一组冷冻电镜（cryo-EM）高分辨率结构，首次揭开了这条单核小体内扩散链条的精密机械。
关键词分布
组蛋白乙酰化、核小体、p300、CBP、冷冻电镜、溴结构域、表观遗传继承、增强子激活
实验故事线：从生化信号到原子图谱
1. H4K12ac/K16ac —— 第一手“触发器”
- 当研究人员把 H4 预先做成 H4acNuc（携带 K12ac/K16ac）后，p300BRPHZT 在一分钟内就把 H2B 的 K11–K20 簇、H3 的 K14–K27 簇迅速乙酰化，幅度最高达 46 倍。
- 若在反应体系中加入溴结构域抑制剂 CBP30，这一连锁大火被瞬间扑灭，证明 溴结构域的读码能力是扩增反应的“阀门”。
2. 多种“绑姿”同一台发动机
研究人员利用不同构象的冷冻电镜密度图揭示：p300 用溴结构域牢牢拉住 H4K12ac 作为旋转轴，再以不同角度把催化口袋伸向 H2B、H3 或 H2A 的 N 端尾。这个“分子遛弯”过程：
- 全程依赖 DNA 序列之外的多价电静力固定——即所谓的“BC basic patch”四个带正电的 Arg/Lys 与磷酸骨架黏附。
- 当研究人员把这 4 个正电突变为 4A 或 4E 时，连锁扩增几乎全部熄灭；实验证据再次印证 BC 分子粘钩是所有写码动作的公共电焊点。
3. 信息流向有方向性：H4 ↔ H3 → H2B
- H4 ↔ H3 的双向“刷刷”: 只要 H4 或 H3 其一被预先乙酰化，就能在两者之间出现几乎对称的扩增。
- H4/ H3 → H2B 的单向“接力”: H2B 尾的独特“KK”序列让溴结构域“敬而远之”，于是信息只能单向注入 H2B，而不会反跳回 H4。
- p300 在 H3ac-富集核小体中，还能跨两股 H3 尾把 K14/K18 扩大到 K23/K27，展示核小体内“左右手”的协同。
现象的深度解读：乙酰化≠简单装饰，而是力学开关
H2B 高密度乙酰化如何让核小体“松螺丝”
- 热稳定性实验：对 H2B 尾做多位点乙酰化后，H2A-H2B 二聚体的熔点直降 1.9 °C，而 H3-H4 四聚体几乎不动。
- 这使得 RNA Pol II + FACT 复合物更容易“换班”，把 H2A-H2B 二聚体弹出去，再把高能 H2B-ac 留下的“活跃标记”更新一轮。
表观继承：父代 H3-H4 把“记忆”抄写到子代
- 一条 DNA 复制后，H3-H4 四聚体以半保守模式遗留；甲基化 hai 的“哑色”会被稀释，但 p300 通过自我催化把残余乙酰化“影子”重新升级为高亮。
- H2B-H2A 部分则像“可擦写便签”，真·动态写码，交给转录机器反复使用。
FAQ：你可能会问到的六个问题
Q1. 文章用“对讲机”比喻，那电池是什么？
A：ATP + Acetyl-CoA 就是电化学能，H4K12ac/K16ac 是开机按钮，整个 p300/CBP 构成电源管理与传播网络。
Q2. H3K27ac 依旧是活跃增强子“图腾”，会被取代吗？
A：不会。H3K27ac 更偏向增强子附近的开放染色质，而 H2BNTac 反映的是纯粹的转录效率；两者是搭档，不是替代。
Q3. 这些实验只做了体外核小体，真能代表细胞里情况？
A：研究者用微尺度热泳、ITC、质谱等方法回归生理 KD，且在转录因子依赖的增强子位点，p300 的体内足迹与 H2BNTac 信号重叠度高达 79%。体外核心机制已获得体内锚点验证。
Q4. 突变种中的 4A 与 4E 差异为何？
A：4E 把正电翻成负电，电荷反转令 BC basic patch 与 DNA 磷酸骨架“同性相斥”更彻底，因而表型比 4A（电荷中性）更重。
Q5. H4K12 和 K16 为什么在细胞分裂后还能被保留？
A：这两个位点在细胞质就已被“预乙酰化”，再借助 H3K14ac 和 MYST 家族协同接力，最后形成分裂期复刻的“祖辈缝线”。
Q6. 该技术对治疗癌症有无启示？
A：p300/CBP 融合突变或扩增出现在多种癌中。理解其催化方向性和 BC loop 的精准交互，可针对溴结构域或 HAT 口袋开发小分子药物，阻断异常乙酰化扩散链。
结语：刻在组蛋白上的“隐形二维码”
p300 和 CBP 不是简单地把乙酰基“到处贴”，而是以 DNA 序列之外的分子逻辑，构建一套“顺序扫码→旋转→分叉写码→迅速擦除再生”的复杂控制系统。这套逻辑是表观遗传记忆跨越细胞分裂的核心力学，也是未来精准调控基因表达、逆转异常染色质状态的金钥匙。